x

SPECIJALIZACIJE

x

Mehanizam djelovanja antidepresiva i njihova klasifikacija

  Doc.dr.sc. Marina Šagud, dr. med., specijalist psihijatar
  prof. dr. sc. Alma Mihaljević Peleš, dr.med, specijalist psihijatar

  10.02.2017.

Antidepresivi su heterogena skupina lijekova. Poznavajući njihove učinke na monoamine, možemo svakom bolesniku odabrati terapiju koja će ostvariti najbolji učinak s najmanje neželjenih reakcija.

Mehanizam djelovanja antidepresiva i njihova klasifikacija

Uvod

Određeni antidepresivi imaju veći učinak prema pojedinim simptomima, što proizlazi iz njihovog mehanizma djelovanja. Iz njega proizlaze i nuspojave.

Antidepresivi su lijekovi koji ublažavaju simptome depresije. Nakon postavljanja dijagnoze umjereno teške i teške depresivne epizode, sljedeći korak je propisivanje antidepresiva. Unatoč napretku na ovom području, ishod liječenja je još uvijek nedostatan. Velike studije pokazale su da je nakon prvog propisanog antidepresiva remisija postiže tek u trećine, a nakon pokušaja liječenja raznim antidepresivima, u dvije trećine osoba. S druge strane, očekivanja od liječenja su sve veća pa tako se danas teži ne samo remisiji, već i potpunom povratku funkcioniranju, tzv., „kognitivnoj remisiji“. Čekajući odgovor na terapiju u određenog bolesnika, gubi se značajno vrijeme i produžava se patnja. Stoga bi postojanje kliničkih i biologijskih parametara koji bi ukazivali na koju terapiju postoji veća vjerojatnost odgovora, bila velika pomoć kliničaru. Unatoč velikom broju istraživanja na ovom području, još uvijek ne postoje pouzdani biološki pokazatelji. Međutim, određeni antidepresivi imaju veći učinak prema pojedinim simptomima, što proizlazi iz njihovog mehanizma djelovanja. Iz njega proizlaze i nuspojave. Cilj ovog teksta je sažeto prikazati mehanizama djelovanja antidepresiva.

Klasifikacija antidepresiva

Danas postoji mnogo različitih antidepresiva. Oni se mogu podijeliti prema kemijskoj strukturi, generacijama i prema mehanizmu djelovanja. Najčešće korištena klasifikacija proizlazi iz njihovog mehanizma djelovanja, kao što prikazuje tablica 1.

Tablica 1. Podjela antidepresiva prema mehanizmu djelovanja

Skupina antidepresiva

Mehanizam djelovanja

Predstavnici

Triciklički antidepresivi (TCA)

Inhibicija serotoninskog transportera (SERT) i noradrenalinskog transportera (NET), ali i djelovanje na druge sustave (antihistaminski i antimuskarinski učinak, blokada  natrijevih kanala, teadrenergičkih α1 receptora)

Amitriptilin, Dezipramin*, Dotiepin*, Imipramin*

Klomipramin*,  Maprotilin, Nortriptilin*, Protriptilin*

Inhibitorimonoaminooksidaze

(MAO I)

Inhibicija MAO A: ↑ razine serotonina, noradrenalina i dopamina

Inhibicija MAO B: ↑ razine dopamina

Neselektivni  i ireverzibilni: Fenelzin*

Selektivni i reverzibilni:

Inhibitori MAO A: Moklobemid

Inhibitori MAO B: Selegilin*

Selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina (SIPPS)

 

Blokada SERTa ↑ koncentracije serotonina u sinapsi

Citalopram, Escitalopram, Fluoksetin, Fluvoksamin, Paroksetin, Sertralin

Blokatori ponovne pohrane noradrenalina

Blokada NETa, te posljedični porast koncentracije noradrenalina u sinapsi

Reboksetin

Selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina i noradrenalina (SNRI)

Blokada SERTa i NETa, te posljedični porast koncentracije serotonina i noradrenalina u sinapsi

Desmetilvenlafaksin*, Duloksetin, Levomilnacipram*, Milnacipram*, Venlafaksin

 

Inhibitori ponovne pohrane noradrenalina i dopamina (DNRI)

Blokada NETa i DATa, te posljedični porast koncentracije noradrenalina i dopamina u sinapsi

Bupropion

Noradrenergički i specifični serotonergički (NASSA) antidepresivi

Blokatori serotoninskih 5HT2A, 5HT2C, 5HT3, te noradrenergičkih α2 receptora

Mirtazapin, Mianserin*

Serotoninski antagonisti i inhibitori ponovne pohrane serotonina (SARI)

Blokatori (slabiji) SERTa, i serotoninskih receptora

Trazodon, Nefazodon*

 

Modulatori unosa serotonina

Indirektan utjecaj na dopaminski i glutamatni sustav

Tianeptin

Agonistimelatoninskih receptora i antagonisti 5HT2C receptora

Agonizam na melatoninske receptore (MT) tipa 1 i 2 i indirektan utjecaj na dopaminski sustav

Agomelatin

InhibitoriSERTai dodatni učinak na serotoninske receptore

Inhibicija ponovne pohrane serotonina, te učinci na nekim serotoninskim receptorima (antagonizam, agonizam, parcijalni agonizam)

Vortioksetin, Vilazodon*


*Nisu prisutni na hrvatskom tržištu

Ova podjela antidepresiva nije apsolutna te može biti zbunjujuća za kliničara. Naime, postoje preklapanja u mehanizmu djelovanja. Osim toga, receptorski učinci antidepresiva jako su ovisni i o dozi.

Mehanizam djelovanja antidepresiva

Velike meta-analize ukazuju na podjednaku učinkovitost antidepresiva u liječenju depresije. Međutim, mogu postojati velike razlike u individualnom odgovoru. Ove razlike proizlaze s jedne strane iz heterogenosti kliničke slike, a s druge strane iz različitih mehanizama djelovanja. Dosadašnja istraživanja su pokazala da se pojedini simptomi depresije mogu povezati sa deficitima određenih monoamina, kao što to prikazuje slika 1. Međutim, niti jedan sustav ne možemo promatrati u izolaciji, budući su svi sustavi međusobno gusto isprepleteni, kako anatomski, tako i funkcionalno-na svim neuronima se nalaze brojni receptori pomoću kojih jedna skupina neurona regulira aktivnost drugih, i obrnuto.

Tri su načina na koje antidepresivi mijanjaju aktivnost monoaminskih sustava, a to su:

  1. Inhibicija transportera: SERT-a, NET-a i dopaminskog DAT-a
  2. Inhibicija enzima koji razgrađuju monoamine: MAO tipa A i B
  3. Vezanje na različite receptore-serotonergičke i noradrenergičke (antidepresivi se ne vežu na dopaminske receptore)

Ove učinke pokazuje slika 2.

Terapija depresije se temelji na povećanju aktivnosti monoamina u mozgu. Ovaj se učinak može postići na nekoliko načina, kao što pokazuje tablica 2.

Tablica 2. Raspodjela antidepresiva prema aminima na koje djeluju

↑ aktivnosti

Mehanizam

 

Posljedica

 

Lijekovi

 

Serotonergičkog sustava

Inhibicija SERTa

pohrane serotonina u neurone

SIPPS, SNRI, TCA*, Vortioksetin*, Trazodon*

 

Inhibicija MAO A

↓ razgradnje serotonina

MAO Inhibitori

 

Agonizam na presinaptičkim5HT1A receptorima

↑ otpuštanja serotonina u sinapsu

Vortioksetin, Vilazodon, Aripiprazol, Ziprasidon

Noradrenergičkog sustava

Inhibicija NETa

↓ pohrane noradrenalina u neurone

TCA**, SNRI, Reboksetin, Bupropion, Kvetiapin

 

Inhibicija MAO A

↓ razgradnjenoradrenalina

MAO Inhibitori

 

Blokada presinaptičkihα2 receptora

↑ otpuštanja noradrenalina u sinapsu

Mirtazapin, Risperidon, Paliperidon

 

Dopaminergičkog sustava

Inhibicija DATa

↓ pohrane dopamina u neurone

Bupropion, Sertralin***

 

 

Inhibicija MAO B

↓ razgradnjedopamina

Selegilin****, Fluoksetin***

 

Blokada 5HT2C receptora

↑ otpuštanja dopamina u nekim regijama mozga

Mirtazapin, Trazodon, Fluoksetin***, Agomelatin, brojni antipsihotici nove generacije

*TCA se međusobno razlikuju u stupnju blokade serotoninskog transportera, dokvortioksetin i trazodon imaju u prosječnim dozama slabiji učinak od SIPPSa

** TCA se međusobno razlikuju u stupnju blokade noradrenergičkog transportera

***Ovaj učinak je utvrđen „invitro“, no nije poznato koliko je izražen „in vivo“, te koliko doprinosi antidepresivnom učinku

**** U Hrvatskoj odobren samo kao antiparkinsonik

Iz tablice je vidljivo da neki antidepresivi utječu uglavnom samo na jedan monoaminski sustav, dok drugi utječu na više sustava.  Neki djeluju samo na transporter(e) ili samo na receptore (unimodalnni antidepresivi), a neki i na transporter i na receptore (bimodalni antidepresivi). U daljnjem tekstu ukratko su prikazane pojedine skupine antidepresiva i njima specifičan mehanizam djelovanja.

Izvor: Poslijediplomski tečaj I. kategorije: Antidepresivi u kliničkoj praksi
Voditeljice:
prof. dr. sc. Alma Mihaljević - Peleš
dr.sc. Marina Šagud

OGLASI
Andol PROGastalAndol effect
OGLAS
Maxirino
ONLINE TEČAJ

Pristupite online
testiranju: