x
x

Osnovni principi farmakološkog liječenja epilepsije

  Prof. dr. sc. Silvio Bašić, dr. med. specijalist neurolog

  08.11.2019.

U više od dvije trećine bolesnika s epilepsijom moguće je uz adekvatnu medikamentoznu terapiju postići adekvatnu kontrolu bolesti. Isto uvelike ovisi o nekoliko ključnih čimbenika – pravilno postavljenoj dijagnozi epilepsije, odabranom antiepileptiku (AEL) (ili kombinaciji AEL-a) te primijenjenim dozama. Zlatni standard u liječenju epilepsije je monoterapija, odnosno terapija jednim AEL-om za koji smatramo da u određenog bolesnika ima najveći potencijal za kontrolu napada i najmanji rizik za pojavu nuspojava, odnosno najmanju toksičnost

Osnovni principi farmakološkog liječenja epilepsije

Uvod

U medikamentoznom liječenju bolesnika s epilepsijom iznimno je važan individualizirani pristup. Naime, kod odluke o izboru AEL-a potrebno je u obzir uzeti karakteristike pojedinca (dob, spol, komorbiditete, konkomitantnu terapiju), karakteristike prisutnog epilepsijskog sindroma te karakteristike samog AEL-a kojeg se planira uvesti u terapiju (bioraspoloživost, interakcije s drugim lijekovima, utjecaj na funkciju jetrenih enzima, nuspojave, teratogenost i dr.).

Zlatni standard u liječenju epilepsije je monoterapija, odnosno terapija jednim antiepileptikom za koji smatramo da u određenog bolesnika ima najveći potencijal za kontrolu napada i najmanji rizik za pojavu nuspojava, odnosno najmanju toksičnost.

Antiepileptici (AEL) predstavljaju osnovu liječenja epilepsije. U više od dvije trećine bolesnika s epilepsijom moguće je uz adekvatnu medikamentoznu terapiju postići adekvatnu kontrolu bolesti. Isto uvelike ovisi o nekoliko ključnih čimbenika – pravilno postavljenoj dijagnozi epilepsije, odabranom AEL-u (ili kombinaciji AEL-a) te primijenjenim dozama. Zlatni standard u liječenju epilepsije je monoterapija, odnosno terapija jednim AEL-om za koji smatramo da u određenog bolesnika ima najveći potencijal za kontrolu napada i najmanji rizik za pojavu nuspojava, odnosno najmanju toksičnost (1, 2). Na pravilno odabrani prvi AEL adekvatno će odgovoriti oko 60% bolesnika (3). Korekcijom inicijalne terapije (zamjena ili dodavanje drugog AEL-a) moguće je bolest uvesti u remisiju u dodatnog dijela bolesnika što rezultira adekvatnom kontrolom bolesti u oko dvije trećine bolesnika s epilepsijom (4, 5). U medikamentoznom liječenju bolesnika s epilepsijom iznimno je važan individualizirani pristup. Naime, kod odluke o izboru AEL-a potrebno je u obzir uzeti karakteristike pojedinca (dob, spol, komorbiditete, konkomitantnu terapiju), karakteristike prisutnog epilepsijskog sindroma te karakteristike samog AEL-a kojeg se planira uvesti u terapiju (bioraspoloživost, interakcije s drugim lijekovima, utjecaj na funkciju jetrenih enzima, nuspojave, teratogenost i dr.) (6 − 11).

Danas je na tržištu dostupno dvadesetak različitih AEL-a koji se međusobno razlikuju prema mehanizmima djelovanja. Navedeni mehanizmi uključuju djelovanje na o: naponu ovisne natrijske, kalcijske i kalijeve kanale – fenitoin (PHT), karbamazepin (CBZ), natrijev valproat (VPA), okskarbazepin (OXC), lamotrigin (LTG), zonisamid (ZNS), rufinamid (RFM), lakozamid (LCM), eslikarbazepin acetat (ESL), etosuksimid (ETX), gabapentin (GBP), felbamat (FBM), topiramat (TPM), pregabalin (PGB), retigabin (RTG); pojačavanje inhibitornog djelovanja gama-aminomaslačne kiseline (GABA) – benzodiazepini (BD), fenobarbital (PB), VPA, FBM, GBP, tiagabin (TGB), vigabatrin (VGB), TPM, stiripentol (STP); vezanje na sinaptički vezikularni protein SV2A – levetiracetam (LEV), briviracetam (BRV); vezanje na glutamatne receptore – perampanel (PER).

Izuzev mehanizma djelovanja navedeni lijekovi međusobno se razlikuju prema svojoj farmakokinetici i potencijalu za stupanje u interakcije s drugim lijekovima kao i nuspojavama. (12)

Uvođenje antiepileptika

Prilikom uvođenja AEL-a u terapiju potrebno je voditi računa da se isti uvodi postupno i sporo (engl. „start low, go slow“), čime se minimalizira rizik od pojave nuspojava, a istovremeno je moguće i odrediti minimalnu učinkovitu dozu kojom će bolest biti adekvatno kontrolirana (budući da učinkovitost AEL-a ovisi o čitavom nizu različitih parametara, nemoguće je očekivati kako će ista doza lijeka biti učinkovita u svih bolesnika).

Prije odluke o uvođenju AEL-a u terapiju nužno je biti siguran da je u bolesnika zaista prisutna epilepsija. Proces postavljanja dijagnoze temelji se na iscrpnoj anamnezi i heteroanamnezi, dok su dijagnostičke pretrage poput elektroencefalografije i neuroradioloških metoda pomoćni alati u samom procesu dijagnosticiranja epilepsije. Prema zadnjoj praktičnoj definiciji epilepsije dijagnoza se postavlja nakon javljanja dva ili više neprovocirana ili refleksna epileptička napada koja su se dogodila u vremenskom razmaku duljem od 24 sata. Međutim, ista se može postaviti i nakon doživljenog prvog neprovociranog epileptičkog napada u slučaju visokog rizika za ponavljanje istoga (npr. u bolesnika s moždanim tumorom, ožiljkom nakon preboljelog moždanog udara, traumom mozga, ali i razvojnim malformacijama mozga te hipokampalnom sklerozom) ili u slučaju prisutnosti epileptičnog sindroma (13). Izuzev poznavanja definicije epilepsije, za pravilnu dijagnozu, a time i izbor najadekvatnijeg AEL-a potrebno je poznavati klasifikaciju epileptičnih napada kao i klasifikaciju te etiologiju epilepsija (14, 15). Nadalje, u svakog bolesnika sa sumnjom na epilepsiju, temeljem anamnestičkih i heteroanamnestičkih podataka, kao i nalaza obrade, potrebno je isključiti tzv. imitatore epilepsije, odnosno stanja koja nalikuju epileptičnim napadima, no nisu posljedica epileptiformne aktivnosti mozga (16).

Prilikom uvođenja AEL-a u terapiju potrebno je voditi računa da se isti uvodi postupno i sporo (engl. „start low, go slow“), čime se minimalizira rizik od pojave nuspojava, a istovremeno je moguće i odrediti minimalnu učinkovitu dozu kojom će bolest biti adekvatno kontrolirana (budući da učinkovitost AEL-a ovisi o čitavom nizu različitih parametara, nemoguće je očekivati kako će ista doza lijeka biti učinkovita u svih bolesnika) (6).

U slučaju pojave nuspojava ili pak neadekvatne kontrole napada tijekom monoterapije prvim AEL-om, u bolesnika je indicirana korekcija terapije koja se inicijalno temelji na zamjeni jednog AEL-a drugim (alternativnim AEL-om) (17). Tijekom zamjene AEL-a potreban je poseban oprez i spora titracija doza zbog mogućeg pogoršanja bolesti ili javljanja nuspojava. Ukoliko drugi AEL (zamjenska monoterapija) ne pokaže učinkovitost u kontroli bolesti, pristupa se uvođenju politerapije (engl. add on), odnosno uvođenju dodatnog AEL-a s različitim mehanizmom djelovanja. U određenim slučajevima se u samom početku liječenja može primijeniti dvojna terapija i to u slučaju djelomične učinkovitosti prvog AEL-a uz potpunu kontrolu bolesti tijekom procesa uvođenja drugog AEL-a i ponovne pojave napada nakon ukidanja inicijalnog AEL-a. U tom slučaju u terapiju se može ponovno uvesti inicijalni AEL uz titraciju do najniže učinkovite doze (2, 17). Kod izbora AEL-a u politerapiji nužno je misliti na sve potencijalne interakcije te svakako procijeniti rizik od pojave nuspojava u odnosu na moguću korist planiranog režima politerapije. U slučaju neadekvatnog odgovora na dva pravilno odabrana AEL-a u adekvatnim dozama govorimo o farmakorezistentoj epilepsiji i takvog bolesnika nužno je uputiti na evaluaciju u tercijarni centar specijaliziran za liječenje farmakorezistentne epilepsije (18).

Izbor AEL-a uvelike može imati učinka u kontroli bolesti. Poznato je kako određeni AEL-i imaju izvrsnu učinkovitost u određenim sindromima, primjerice, etosuksimid u liječenju apsans epilepsije. Stoga odabir AEL-a. koji pokazuje manju učinkovitost, može rezultirati u neadekvatnoj kontroli bolesti. Izuzev samog izbora nužno je voditi računa i o dnevnoj dozi AEL-a. Nerijetko se radi bojazni od pojave nuspojava bolesnicima propisuju doze koje su daleko niže od preporučenih dnevnih doza. Subdoziranje AEL-a čest je razlog preranog odustajanja od pojedinog lijeka i krivog proglašavanja njegove neučinkovitosti. Optimalne terapijske ili maksimalne tolerabilne doze su individualne vrijednosti, ne mogu se unaprijed znati i ovise o utjecaju niza čimbenika, primjerice dobi, tjelesnoj težini, spolu, rasi, komorbiditetu, komedikaciji, genetskoj pozadini i dr., a pokazuju veliku interindividualnu razliku. Posljednji, vrlo važan čimbenik je suradljivost, odnosno adherencija bolesnika. Iako se, radi prirode bolesti i ograničenja koja ona sobom donosi (vožnja automobila i sl.), bolesnici s epilepsijom u većini slučajeva pridržavaju terapijskih režima, uvijek postoji mogućnost da je neučinkovitost AEL-a posljedica neadekvatnog uzimanja terapije.

Svakog bolesnika, nakon postavljanja dijagnoze epilepsije i prilikom započinjanja liječenja, potrebno je informirati o prognozi i mogućim ishodima liječenja, nuspojavama AEL-a koji je uveden u terapiju, važnosti regulacije životnih navika, životnim ograničenjima (npr. vožnja motornih vozila, rad na visini i sl.) ali i SUDEP-u, odnosno iznenadnoj i neočekivanoj smrti u bolesnika s epilepsijom (engl. sudden unexpected death in epilepsy patients) (19). Pažljiv razgovor s bolesnikom uz pružanje svih relevantnih informacija vezanih za njegovu bolest i liječenje rezultirat će boljom suradljivošću i u konačnici većom šansom za adekvatnu kontrolu bolesti.

Interakcije antiepileptika

CBZ, PHT, PB, PRM su poznati induktori jetrenih enzima, dok je VPA snažan inhibitor jetrenih enzima. Skupina bolesnika u kojoj je potreban posebni oprez prilikom odabira AEL-a su bolesnici u starijim dobnim skupinama, u kojih je i veća prevalencija epilepsije, ali i veća prevalencija kroničnih somatskih bolesti koje zahtijevaju kroničnu terapiju.

AEL-i pripadaju skupini lijekova s velikom podložnoću za farmakokinetske i farmakodinamske interakcije. Iste se mogu javiti u bolesnika na politerapiji AEL-ima, ali i u bolesnika s drugim komorbiditetima na terapiji lijekovima koji mogu ili utjecati ili biti podložni utjecajima AEL-ova. Važnost interakcija AEL-a leži u činjenici kako u većini slučajeva one imaju nepovoljan ishod (nuspojave, pogoršanje osnovne bolesti ili pak pogoršanje ostalih, komorbiditetnih bolesti i stanja) (20-24). Stoga je poznavanje farmakodinamskog, a posebice farmakokinetskog profila svakog AEL-a, kojeg se propisuje, iznimno bitno.

Interakcije AEL-a mogu se promatrati na razini apsorpcije, distribucije, metabolizma i ekskrecije lijeka.

Najčešće i najvažnije farmakokinetske interakcije AEL-a odnose se na utjecaj AEL-a na jetreni metabolizam lijekova promjenom aktivnosti jetrenih enzima (CYP, citokrom P450; UGT, uridin difosfat glukuronil transferaza). Citokrom P450 enzimi ključni su za metabolizam većine lijekova, a njihove izoforme CYP1A2, CYP2C9, CYP2C10, CYP2C19, CYP3A2 i CYP3A4 najzastupljenije su u metabolizmu AEL-a (24, 25). Aktivnost citokrom P450 enzima ovisi o genetskoj konstituciji pojedinca (polimorfizmi gena za navedene enzime), ali i o indukciji, odnosno inhibiciji lijekovima. Za razliku od inhibicije koja je trenutna (nastupa čim se inhibitor pojavi u jetri u dovoljnoj koncentraciji), indukcija jetrenih enzima je postupan proces koji ovisi o sintezi novih enzima i vremenu postizanja dinamičke ravnoteže (engl. steady state) lijeka te može potrajati kroz nekoliko dana (23).

Klinički se farmakokinetske interackije mogu podijeliti na one koje mogu rezultirati teškim kliničkim posljedicama te je iste potrebno izbjegavati; na one koje zahtijevaju oprez i moguću korekciju doze u slučaju da je kombinacija lijekova nužna za uspješno liječenje bolesti te na one za koje nije nužna korekcija doze niti se kod njih očekuju ikakve kliničke manifestacije (26). CBZ, PHT, PB, PRM su poznati induktori jetrenih enzima, dok je VPA snažan inhibitor jetrenih enzima.

Interakcije ovih lijekova najčešće zahtijevaju modifikaciju doze AEL-a, a često u slučaju neopreznog davanja s drugim lijekovima mogu rezultirati neželjenim kliničkim posljedicama. Noviji AEL-i poput LEV, ZNS, LCM, LTG i dr. nemaju značajan utjecaj na jetreni metabolizam, ali su podložniji češćim promjenama kinetike u kombinaciji s drugim antiepilepticima. Navedene interakcije važne su kod uvođenja ili ukidanja politerapije te je u takvim situacijama nužno voditi računa o mogućoj indukciji/inhibiciji enzima kao i prekidu istih, posebice prilikom uvođenja ili isključivanja AEL-a s poznatim utjecajem na aktivnost jetrenih enzima. Pažljivim odabirom i postupnim uvođenjem/ukidanjem AEL-a moguće je smanjiti rizik za pojavu neželjenih događaja (pogoršanje kontrole bolesti, pojava nuspojava od kojih neke mogu biti i po život opasne poput Stevens-Johnsonova sindroma ili toksične epidermalne nekrolize).

Isti principi primjenjivi su i kod istovremene primjene drugih lijekova s AEL-om. AEL-i koji utječu na farmakokinetiku drugih ljiekova mogu uzrokovati smanjenu učinkovitost ili pojavu nuspojava; a isto vrijedi i za lijekove koji mogu utjecati na farmakokinetiku AEL-a. Skupina bolesnika u kojoj je potreban posebni oprez prilikom odabira AEL-a su bolesnici u starijim dobnim skupinama, u kojih je i veća prevalencija epilepsije, ali i veća prevalencija kroničnih somatskih bolesti koje zahtijevaju kroničnu terapiju.

Jedan od značajnijih primjera je interakcija CBZ (induktora CYP enzima) u bolesnika na terapiji martefarinom. Naime, martefarin je supstrat CYP enzima, a CBZ poznati induktor istih enzima. U bolesnika s dobro titriranim martefarinom nakon uvođenja CBZ-a u terapiju doći će do pada serumskih koncentracija martefarina i smanjene učinkovitosti istoga zbog indukcije enzima i posljedično bržeg metabolizma martefarina. Suprotno, kod isključivanja CBZ-a u bolesnika koji paralelno uzima martefarin (na stabilnoj dozi) dolazi do prekida indukcije enzima i time smanjenog metabolizma martefarina što rezultira povećanim učinkom martefarina i rizikom od jatrogene koagulopatije.

Još jedna od važnijih interakcija jest i interakcija oralnih kontraceptiva s LTG-om. Naime, zbog svojeg sigurnosnog profila LTG je lijek izbora u liječenju žena generativne dobi (posebice onih koje planiraju trudnoću) u kojih je nerijetko prisutno i korištenje oralne kontraceptivne terapije (kako u svrhu prevencije trudnoće tako i uslijed liječenja/kontrole raznih ginekoloških poremećaja). Oralni kontraceptivi (kombinirani) mogu značajno inducirati jetreni metabolizam LTG-a te time uzrokovati njegovu pojačanu eliminaciju i posljedično smanjenu učinkovitost (27). S druge strane, korištenje induktora jetrenih enzima (CBZ, PHT, PB) u žena koje od ranije koriste oralne kontraceptive može značajno reducirati učinkovitost navedenih oralnih kontraceptiva (28).

Ostali često primjenjivani lijekovi koji mogu utjecati na koncentracije AEL-a su: antidepresivi i antipsihotici poput haloperidola, risperidona, klorpromazina, sertalina (inhibicija jetrenih enzima); antibiotici poput makrolida, rifampicina i izoniazida (inhibicija jetrenih enzima), ali i često upotrebljavani antacidi koji primjerice mogu uzrokovati smanjenu apsorpciju gabapentina.

Primjena originalnih i generičkih AEL-a

Između originalnih i generičkih AEL-a (ali i drugih lijekova) nema razlike u učinkovitosti, odnosno oni su bioekvivalentni. Bioekvivalencija nije oznaka istovjetnosti, odnosno lijekovi koji su bioekvivalentni imaju jednaku aktivnu supstancu, isti put primjene te jednaku učinkovitost. No, posljedično definiciji bioekvivalencije, oni se međusobno mogu razlikovati u farmakokinetici, odnosno dopušteno je odstupanje logaritamski pretvorenih srednjih vrijednosti parametara poput površine ispod krivulje u dijagramu koncentracije ispitivanog lijeka u plazmi tijekom vremena (engl. area under the plasma concentration – time curve) i maksimalnih koncentracija u plazmi (Cmax) od -20 % do +25% u odnosu na referentni lijek. Oba parametra su indikatori izloženosti bolesnika primjenjenom lijeku. Sukladno navedenom izloženost kod promjene AEL-a može biti naglo povećana ili smanjena što može rezultirati pogoršanjem bolesti ili pak pojavom neželjenih događaja (29, 30). Stoga zamjena AEL-a u bolesnika s dobro kontroliranom bolesti i na stabilnim dozama nikako nije poželjna, štoviše može se smatrati vitium artis u epileptologiji.

Ukidanje antiepileptika

Nema jasno definiranog perioda ukidanja antiepileptika, no on svakako ne bi trebao biti kraći od 3 mjeseca; poželjno je da je trajanja oko 6 mjeseci do godine dana, budući je rizik od relapsa bolesti najveći upravo u tom periodu.

Unatoč činjenici kako je epilepsija najčešća kronična neurološka bolest, u dijela bolesnika nakon određenog perioda dobre kontrole bolesti moguće je razmotriti ukidanje antiepileptičke terapije (AET). Ne postoje jasne smjernice za ukidanje AEL-a; odluka o ukidanju iste donosi se na individualnoj razini i u dogovoru s bolesnikom. U donošenju odluke o ukidanju terapije svakako treba razmotriti duljinu perioda bez napada (što je on dulji, rizik od ponovne pojave napada je manji) koji bi prema preporukama trebao biti minimalno 2 godine.

Prije početka ukidanja terapije svakako je nužno procijeniti rizične čimbenike koji bi mogli utjecati na relaps bolesti, a koji uključuju dob bolesnika (rizik od relapsa daleko manji u djece i u bolesnika koji su remisiju bolesti postigli prije 30.-te godine života), trajanje aktivne bolesti (dulje trajanje bolesti i dulji period do postizanja remisije povećava rizik od relapsa), vrstu epileptičnih napada i etiologiju (npr. pojavnost više vrsta epileptičnih napada povezana je s rizikom od relapsa; relapsi su češće opservirani u bolesnika sa strukturalnom epilepsijom), nalaz EEG-a (epileptiformno promijenjen nalaz u trenutku ukidanja povećava rizik od relapsa iako „neuredan“ nalaz u određenog dijela bolesnika nema značajnijeg utjecaja na ponovnu pojavu napada), neurološki deficit i kognitivno oštećenje (njihova prisutnost povećava rizik od relapsa) te stav bolesnika o ukidanju terapije. Ukidanje AET-a mora biti kao i uvođenje – sporo i postupno. Nema jasno definiranog perioda ukidanja, no on svakako ne bi trebao biti kraći od 3 mjeseca; poželjno je da je trajanja oko 6 mjeseci do godine dana, budući je rizik od relapsa bolesti najveći upravo u tom periodu (31).

Literatura

1. Lammers MW, Hekster YA, Keyser A, Meinardi H, Renier WO, van Lier H. Monotherapy or politherapy for epilepsy revisited: a quantitative assesment. Epilepsia 1995;36:440−46.
2. Stephen LJ, Brodie MJ. Antiepileptic drug monotherapy versus polytherapy: pursuing seizure freedom and tolerability in adults. Opin Neurol. 2012;25(2):164−72.
3.  Kwan P, Brodie MJ. Drug treatment of epilepsy: When does it fail and how to optimize its use? CNS Spectr 2004;9(2):110−19.
4. Karlsson L, Wettermark B, Tomson T. Drug treatment in patients with newly diagnosed unprovoked seizures/epilepsy. Epilepsy Res 2014;108:902–8.
5. Beghi E. Efficacy and tolerability of the new antiepileptic drugs: comparison of two recent guidelines. Lancet Neurol 2004;3:618–21.
6. Cheng JY, French JA. Intelligent use of antiepileptic drugs is beneficial to patients: Curr Opin Neurol 2018;31(2):169−75.
7. Johannessen SI, Johannessen Landmark C. Antiepileptic Drug Interactions - Principles and Clinical Implications. Curr Neuropharmacol 2010;8:254–67.
8. Jerath NU, Lamichhane D, Jasti M i sur. Treating Epilepsy in the Setting of Medical Comorbidities. Curr Treat Options Neurol 2014;16:298. 
9. Perucca E. Clinically relevant drug interactions with antiepileptic drugs. Br J Clin Pharmacol 2006;61:246–55.
10. French JA, Gidal, BE. Antiepileptic Drug Interactions. Epilepsia 2000;41:30–6.
11. Glauser T, Ben-Menachem E, Bourgeois B, et al.; ILAE Subcommission on AED Guidelines. Updated ILAE evidence review of antiepileptic drug efficacy and effectiveness as initial monotherapy for epileptic seizures and syndromes. Epilepsia. 2013;54(3):551–563.
12. Bašić S, Marković I, Sporiš D, Šušak - Sporiš I, Čolak Romić Z, Županić S. Antiepileptici i njihove interakcije. Medicus. 2019;28(1 Neurologija):13−22.
13. Fisher RS, Acevedo C, Arzimanoglou A et al. ILAE official report: a practical clinical definition of epilepsy. Epilepsia. 2014 Apr;55(4):475−82.
14. Fisher RS, Cross JH, French JA et al. Operational classification of seizure types by the International League Against Epilepsy: Position Paper of the ILAE Commission for Classification and Terminology. Epilepsia. 2017 Apr;58(4):522−530.
15. Scheffer IE, Berkovic S, Capovilla G et al.  ILAE classification of the epilepsies: Position paper of the ILAE Commission for Classification and Terminology. Epilepsia. 2017 Apr;58(4):512−521.
16. Benbadis S. The differential diagnosis of epilepsy: a critical review. Epilepsy Behav. 2009 May;15(1):15−21.
17. Schmidt D.Strategies to prevent overtreatment with antiepileptic drugs in patients with epilepsy. Epilepsy Res 2002;52:61–9.
18. Kwan P, Arzimanoglou A, Berg AT et al.  Definition of drug resistant epilepsy: consensus proposal by the ad hoc Task Force of the ILAE Commission on Therapeutic Strategies. Epilepsia. 2010 Jun;51(6):1069−77.
19. Tomson T, Walczak T, Sillanpaa M et al. Sudden unexpected death in epilepsy: a review of incidence and risk factors. Epilepsia. 2005;46 Suppl 11:54−61.
20. Patsalos P, Fröscher W, Pisani F, van Rijn CM. The importance of drug interactions in epilepsy therapy. Epilepsia 2002;43:365–85.
21. Patsalos PN. Drug interactions with the newer antiepileptic drugs (AEDs)–part 1: pharmacokinetic and pharmacodynamic interactions between AEDs. Clin Pharmacokinet 2013;52:927–66.
22. Patsalos PN. Drug interactions with the newer antiepileptic drugs (AEDs)–Part 2: pharmacokinetic and pharmacodynamic interactions between AEDs and drugs used to treat non-epilepsy disorders. Clin Pharmacokinet 2013;52:1045–61.
23. Perucca E. Clinically relevant drug interactions with antiepileptic drugs. Br J Clin Pharmacol 2006;61:246–55.
24. Johannessen SI, Landmark CJ. Antiepileptic Drug Interactions – Principles and Clinical Implications. Curr Neuropharmacol 2010;8:254–67.
25. Guengerich FP. Cytochrome p450 and chemical toxicology. Chemical Research in Toxicology 2008;21:70–83.
26. Buxton ILO, Benet LZ. Pharmacokinetics: The Dynamics of Drug Absorption, Distribution, Metabolism, and Elimination. U: Brunton LL, Chabner BA, Knollmann BC (ur.). Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of THERAPEUTICS. McGraw-Hill; 1996.
27. Christensen J, Petrenaite V, Atterman J et al. Oral contraceptives induce lamotrigine metabolism: evidence from a double-blind, placebo-controlled trial. Epilepsia. 2007 Mar;48(3):484-9.
28. Crawford P. Interactions between antiepileptic drugs and hormonal contraception. CNS Drugs. 2002;16(4):263−72.
29. Borgheini G. The bioequivalence and therapeutic efficacy of generic versus brand-name psychoactive drugs. Clin Ther. 2003 Jun;25(6):1578−92.
30. Meredith P. Bioequivalence and other unresolved issues in generic drug substitution. Clin Ther. 2003 Nov;25(11):2875−90.
31. Hixson JD. Stopping antiepileptic drugs: when and why?. Curr Treat Options Neurol. 2010;12(5):434–442.

OGLASI
Andol PROGastalMaxirino
OGLAS
Maxirino
ONLINE TEČAJ

Pristupite online
testiranju: